Alpha-Liponsäure

Alpha-Liponsäure (ALA) stellt ein ganz besonderes Molekül dar, von dem viele Menschen entweder wenig oder überhaupt nie gehört haben, was seiner herausragenden Rolle und immensen Wichtigkeit für unseren Organismus nicht gerecht wird.

ALA wird nicht nur von Mitochondrien begehrt und benötigt, sondern aktiviert eine Gruppe von ganz besonderen Genen – Sirtuine.1 Sirtuine verlangsamen das Altern und verschiedene mit dem Altern verbundene Störungen, einschließlich Stoffwechselerkrankungen, Krebs und neurodegenerative Erkrankungen 2-5

Alpha-Liponsäure ist ein Cofaktor für die Enzyme, die die Endstadien von Glykolyse (Glucose oder Blutzucker Verstoffwechselung) katalysieren, aus der die resultierenden Verbindungen in den Citratzyklus (Krebs-Zyklus) in den Mitochondrien eintreten können, um dann mehr Energie zu produzieren.

Zusätzliches ALA, welches durch Nahrungsergänzungsmittel bereitgestellt wird, ermöglicht ihr, in einem „freien“ Zustand zu zirkulieren, wo sie die Fähigkeit hat, sowohl als wasser- als auch fettlösliches Antioxidans zu fungieren.6
Dies ist einzigartig, da die meisten Antioxidantien nur in dem einen oder anderen Bereich wirksam sind. Vitamin C zum Beispiel ist normalerweise auf das innere, wässrige Kompartiment der Zellen beschränkt (Zytoplasma), während Vitamin E auf der Ebene der Fettzellmembranen wirkt.

ALA übertrifft andere konventionelle Antioxidantien darin, dass sie auf die Mitochondrien abzielt. Die meisten anderen Antioxidantien können sich nicht effektiv auf der Ebene der Mitochondrien konzentrieren und sind daher in ihrer Fähigkeit, die freien Radikale zu agieren, fast bedeutungslos.6-8

ALA scheint im Darmtrakt gut aufgenommen zu werden, und da sie von Natur aus sowohl fett- als auch wasserlöslich ist, erfordert sie keine Aufnahme von Nahrungsfettsäuren aus dem Darm. Eine ALA-Supplementierung kann also im nüchternen Zustand eingenommen werden.9-11

ALA kommt in Lebensmitteln vor; hauptsächlich in Fleisch wie Organgewebe und in einigen Obst- und Gemüsesorten, leider insgesamt eher wenig. Damit die Dosis von 100mg erreicht wird, müsste man eines von folgenden Lebensmittel in angegebenen Mengen verspeisen:
33kg Spinat oder 106kg Brokkoli oder 6,5kg Rinderleber.12

Nach einer schnellen Aufnahme im Darm wird es vorübergehend in der Leber gespeichert und dann schnell in Gewebe aufgeteilt, welche ALA aufnehmen (Gehirn, Herz und Muskeln).11,13
ALA reichert sich bereits eine Stunde nach der Einnahme im Gehirn an.
14

98% der verdauten ALA wird schnell innerhalb von 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden.

LA wurde hauptsächlich bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), Fettleibigkeit, Schmerzen, entzündlichen Erkrankungen und Alterung getestet. LA-Supplementierung in Tiermodellen kann das Leben verlängern, hat neuroprotektive Wirkungen und zeigt positive Wirkungen gegen Krebs.6

 

Altern

Sirtuine sind an der Regulierung des Energiestoffwechsels und der Langlebigkeit beteiligt.
Tatsächlich könnte die Aktivierung von Sirtuinen für die weitreichende Anti-Aging-Wirkung der Kalorienrestriktion verantwortlich sein, die bisher der einzige nachgewiesene Weg ist, das biologische Altern bei Säugetieren zu verlangsamen.
15

Alpha-Liponsäure aktiviert nicht nur Sirtuine1,16, sondern weist noch eine weitere wesentliche Eigenschaft auf: wie sich nämlich herausstellte, ist die Verfügbarkeit von NAD+ entscheidend für die Anti-Aging Wirkung von Sirtuinen (während übermäßiges NADH sie hemmt). Wenn ALA den zellulären Spiegel von freiem NAD+ erhöhen und gleichzeitig NADH senken kann, fördert sie die Anti-Aging-Aktivität von Sirtuinen.16

Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) ist ein Molekül, welches zusammen mit seiner reduzierten Form NADH eine wesentliche Rolle in allen Zellen hat, vor allem in Prozessen der Energiegewinnung.
NAD/NADH sind Coenzyme bei katabolem Stoffwechsel der Glucose (Glykolyse im Zytoplasma und oxidative Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA in Mitochondrien) und Fettsäuren (β-Oxidation in Mitochondrien), sowie dem Citratzyklus (Krebs-Zyklus) selbst, dem zentralen Prozess der Energieherstellung aus Glucose (Zucker), Fetten oder letztlich auch aus Aminosäuren.
Sie beteiligen sich sogar am Abbau von Alkoholen.
17  

Darüber hinaus haben einige spannende Tierstudien gezeigt, dass eine Ergänzung der Ernährung mit ALA – insbesondere in Kombination mit Acetyl-L-Carnitin – tiefgreifende Anti-Aging-Vorteile haben kann,
indem sie jugendliche Aktivität, kognitive Leistungsfähigkeit und Herzfunktion wiederherstellt.
18

 

Fettleibigkeit

Alpha-Liposäure wirkt auf Fettleibigkeit mindestens auf zweifache Weise. Einerseits weist Alpha-Liponsäure verschiedene lipidsenkende Effekte auf, andererseits unterdrückt sie den Appetit.

Obwohl Alpha-Liponsäure (ALA) grundsätzlich sowohl Sirtuine (SIRT1) als auch AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase) aktiviert, was in vitro und in vivo zu lipidsenkenden Effekten führt und beweist, dass ALA positive Auswirkungen bei der Behandlung von Dyslipidämie und Fettleibigkeit haben könnte16, hemmt sie jedoch nachweislich im Hypothalamus AMPK, welche als Brennstoffsensor in der Zelle fungiert und aktiviert wird, wenn die Zellenergie erschöpft ist. Damit kann ALA durch eine Nachahmung eines Kalorienüberschusses die Unterdrückung des Appetits erzielen.19

Kürzlich wurden die Auswirkungen von ALA auf die Gewichtskontrolle in klinischen Studien untersucht, was zu vielversprechenden Ergebnissen führte, die erwähnenswert sind:

  1. In einer Studie wurde herausgefunden, dass ein deutlich höherer Körpergewichtsverlust in der mit ALA behandelten Gruppen vorlag, sowie eine signifikant abgeschwächte Abnahme des Leptinspiegels (ein Hormon, das hauptsächlich von Fettzellen und Enterozyten im Dünndarm gebildet wird und hilft, den Energiehaushalt zu regulieren, indem es den Hunger hemmt, was wiederum die Fettspeicherung in Adipozyten verringert) in ALA-behandelten Gruppen während der Gewichtsabnahme20 
  2. Signifikante Verbesserung der Serum-Adiponektin (↑) und des IL-6 (↓) – Spiegels (Interleukin-6)21
  • Adiponektin ist ein Proteinhormon, das eine Reihe von Stoffwechselprozessen moduliert, einschließlich der Glukoseregulierung und der Fettsäureoxidation.22
    Adiponektin wird vom Fettgewebe in den Blutkreislauf sezerniert und ist im Vergleich zu vielen Hormonen im Plasma sehr reichlich vorhanden. Hohe Adiponektinspiegel korrelieren mit einem geringeren Risiko für Diabetes mellitus Typ 2.
    23 Die Plasmaspiegel von Adiponektin sind bei übergewichtigen Personen niedriger als bei schlanken Personen24, bzw. Adiponektin in Patientenpopulationen korreliert umgekehrt mit dem Body-Mass-Index25
  • IL-6 ist ein eher inflammatorisches Zytokin, welches eigentlich mehrere Rollen spielt.
    Eine der Bekanntesten ist jedoch, den Inflammationsprozess anzuregen und zu regulieren.
    Als Reaktion auf eine Verletzung sezernieren lokale Entzündungszellen (Weißblutkörper, Granulozyten und Makrophagen) eine Reihe von Zytokinen in den Blutkreislauf, von denen die Interleukine IL1 und IL6 und TNF-
    α (Tumor-Nekrose-Faktor Alpha) die Bemerkenswertesten sind.

3. Signifikante Reduzierung des BMI und der Fettmasse in den mit ALA behandelten Gruppen26 , bzw. Gewichtsverlust, welcher mit einem verminderten Taillenumfang einherging27

4. Ergebnisse einer Metaanalyse 10 randomisierter doppelblind, Placebo kontrollierten Studien zeigten signifikanten kurzfristigen Gewichtsverlust im Vergleich zu Placebo.

 

Diabetes mellitus und Prävention von Diabetes-Komplikationen

Alpha-Liponsäure induzierte in kultivierten Zellen die Glukoseaufnahme nach 1 Stunde, was durch Insulin in der Hälfte der Zeit passierte, nämlich in 30 min wird eine maximale Wirkung erreicht.28
Dennoch sollte ALA den Blutzuckerspiegel zur Senkung bringen, teilweise auf der Art und Weise wie es sonst Insulin tut (jedoch eben langsamer)
28, aber auch über andere Wege.29,30
Wahrscheinlich wäre es wichtig zu erwähnen, dass die Kombination von ALA Supplementierung mit Ausdauertraining in einer präklinischen Studie der Insulinresistenz die  Glukosetransportaktivität und die Glukosetoleranz des gesamten Körpers weiter verbessert als jede der beiden Interventionen allein.
31
Eine systematische Übersichtsarbeit, welche 28 wissenschaftlichen Arbeiten, die dieses Thema bearbeitet haben, analysiert und ausgewertet hat, zeigte, dass eine ALA-Supplementierung  das Seruminsulin und die Insulinresistenz verbessert.
32

 

Diabetische Neuropathie

Diabetische Neuropathie (DN) ist die häufigste mikrovaskuläre Komplikation, die bei Diabetes Mellitus (DM)-Patienten auftritt; Nach 20 Jahren Krankheitsverlauf sind mehr als 50% der DM-Patienten von dieser Komplikation betroffen, mit erheblichen Auswirkungen auf ihre Lebensqualität. Eine der typischen Symptome wären sicherlich charakteristische chronische Schmerzen in den unteren Gliedmaßen33, wobei es ein anerkannter Risikofaktor für das diabetische Fußsyndrom (mit einem hohen Infektions- und Amputationsrisiko verbunden) und durch Gleichgewichtsstörungen verursachten Stürze ist, insbesondere bei älteren Menschen.34

ALA kann oxidativen Stress reduzieren, der eine zentrale Komponente bei der Entstehung von DN spielt. ALA wurde bei DN eingesetzt, da Nervenfasern, insbesondere in der Myelinscheide, einen hohen Anteil an Lipiden aufweisen. Die Hauptwirkung von ALA ist ein „Fänger-Effekt“ auf lipophile freie Radikale.35
Eine Reihe experimenteller Studien haben gezeigt, dass ALA den lokalen Blutfluss verbessern und die Geschwindigkeit der Nervenleitung in peripheren Nerven erhöhen kann.
36

In den klinischen Studien wies die Supplementierung mit ALA eine Reduktion der Symptome von DN ohne signifikante Nebenwirkungen auf37, bzw. verminderte DN-Symptome, einschließlich Schmerzen, Brennen, Parästhesie (Kribbeln) und Taubheitsgefühl.38 Zusätzlich zu den DN-Symptomen wurde auch die Nervenleitung durch Einnahme von ALA verbessert.39 Diese Ergebnisse wurden im Rahmen einer Metaanalyse, die 15 Studien mit derselben Thematik unter die Lupe genommen hat, bestätigt:
Deutlich erhöhte Nervenleitgeschwindigkeit und positive Auswirkung auf neuropathische Symptome.
40

 

Erektionsstörung

Supplementierung mit ALA führte zur statistisch signifikantem Rückgang der Erektionsstörungsindikatoren: BMI, HbA1C (Bluttestmarker, der verwendet wird, um Menschen mit Diabetes zu diagnostizieren und zu überwachen; HbA1c bezieht sich auf Glukose und Hämoglobin, die miteinander verbunden sind und gibt einen Hinweis darauf, wie viel Zucker in den letzten 3-4 Monaten im Blut war), total Cholesterol, und Triglyceride, sowie zur deutlichen Verbesserung bei der Selbsteinschätzung der Lebensqualität.41
Jedoch verbessert die ALA-Gabe nicht nur Erektionsstörungsindikatoren, sondern (in Kombination mit Alprostadil-Hydrochlorid) Erektionsstörungen selbst.42 Der Wirkungsmechanismus sollte am ehesten durch Verbesserung der Funktion des Endothels (Innerste Wandschicht der Gefäße) und Mikrozirkulation zugrunde liegen.43

Bei diabetischer Nephropathie (Nierenerkrankung) könnte die Supplementierung mit ALA und ihre Wirkung auf die Endothelfunktion den Gefäßen zur Reduktion der Albumin-Ausscheidung und insgesamt zur Verbesserung der Nierenfunktion führen.43 Da es ansonsten zu einer Verminderung der Blutalbumine und einer vermehrten Natriumwiederaufnahme in den Nieren (getriggert über das blutdruckregulierende Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) kommen könnte, was im Weiteren zur Blutdruckerhöhung führt, könnte sich die Supplementierung mit ALA indirekt ebenfalls positiv auf Hochblutdruck auswirken.

Bei der diabetischen Retinopathie kommt es zu Veränderungen der Augen im Sinne von Gefäßveränderungen und Durchblutungsstörungen der Netzhaut. Neben kleinen Blutungen, treten noch Eiweißablagerungen und eine Wasseransammlung in der Netzhaut auf, was am Ende zu irreversiblen Schäden an der Netzhaut (bis zur Erblindung) führen könnte. ALA könnte sich bei diabetischer Retinopathie schützend auswirken.44,45 In einer randomisierten kontrollierten Studie verhinderte die Gabe von ALA eine Verschlechterung der Kontrastempfindlichkeit bei Typ-1-Diabetes und verbesserte die Kontrastempfindlichkeit oder verhinderte eine Verschlechterung bei Typ-2-Diabetes.46

Diabetische Kardiomyopathie(DCM) ist verbunden mit einem höheren weiteren Komplikationsrisiko und die häufigste Ursache für Tod bei Diabetes.47
Anhand der Studien könnte ALA auch hier ihre schützende Wirkung ausüben („Die bei einer ALA-Supplementierung beobachteten Verringerungen von Fas-L und NF-kB sind aufgrund ihrer Rolle bei der Apoptose von Kardiomyozyten (Herzmuskelzellen) am Schutz gegen DCM beteiligt“).43,48

 

Kardiovaskuläres System

Vasodilatation (Ausweitung) der Gefäße

Alpha-Liponsäure wirkt durch ihre Hemmung des oxidativen Stresses49 auf die NO-vermittelte Vasodilatation der Gefäße, was speziell Diabetikern zu Gute kommt.50

  • Die Elastizität der Gefäßwand wird durch Stickoxid (NO) reguliert, ein Gas, das von der endothelialen Stickoxid-Synthase (eNOS) produziert wird. Der Verlust der eNOS-Aktivität verursacht eine endotheliale Dysfunktion aufgrund der NO-Limitierung und ist gekennzeichnet durch eine reduzierte Vasodilatation, ein proinflammatorisches Milieu und einen prothrombischen Zustand11

Die Behandlung von Aorten-Endothelzellen mit ALA erhöht die NO-Synthese signifikant.51
Darüber hinaus verbessert die Verabreichung von Alpha-Liponsäure an Patienten mit metabolischem Syndrom die Endothelfunktion und reduziert proinflammatorische Marker, Faktoren, die an der Pathogenese der Atherosklerose beteiligt sind.52

Senkung des Bluthochdruckes

Bluthochdruck ist ein Risikofaktor für Schlaganfall, Herzinfarkt sowie arterielle Aneurysma und eine der Hauptursachen für chronisches Nierenversagen. Manche Studien weisen darauf hin, dass Alpha-Liposäure nicht nur durch ihren Gefäß-Ausweitung-Effekt53, sondern eventuell auch manche weiteren Mechanismen, nämlich der Erhöhung des Glutathion (ein schwefelhaltiges Tripeptid aus Glutaminsäure, Glycin und Cystein)54-56, sowie der Hemmung der renalen und vaskulären Überproduktion von Endothelin-1 (einem Vasokonstriktor, bzw. Stoff der zur Gefäßverengung führt, das vom Endothel sezerniert wird)57.

Im Endeffekt könnte eine Alpha-Liponsäure-Supplementierung die Entwicklung von Bluthochdruck und Hyperglykämie in der Tat verhindern, vermutlich durch ihre antioxidativen Eigenschaften.56

Entzündungshemmende Wirkung

Bisher wurden die entzündungshemmenden Eigenschaften von ALA beim Menschen nur selten untersucht. Die ISLAND-Studie zeigte nach 4-wöchiger Supplementation mit ALA  eine um 15% signifikante Abnahme der Serum-Interleukin-6-Spiegel.52 Dieser Befund kann sich als wichtig für die menschliche Gesundheit erweisen, da Interleukin-6 ein anerkannter Entzündungsmarker in koronaren atherosklerotischen Plaques ist und auch die Expression anderer entzündlicher Zytokine wie Interleukin-1 und TNF-alpha reguliert.58 Die Beweislage ist derzeit jedoch zu begrenzt, um schlüssig zu sein.

Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist eine chronische und fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die Gehirnfunktionen wie Gedächtnis, Denken und Persönlichkeit beeinträchtigt.59
Mitochondriale Schäden in den Neuronen von Personen mit AK sind seit Dekaden bekannt.60
Derzeit deuten immer mehr Beweise darauf hin, dass Mitochondrien ein starkes therapeutisches Ziel bei mehreren altersbedingten Krankheiten sind, einschließlich AK.61

ALA weist ein neuroprotektives62 und entzündungshemmendes Molekülprofil63 mit der Fähigkeit auf, Zellschäden im Zentralnervensystem umzukehren; daher gilt es als epigenetischer Modulator bei Mechanismen, die mit oxidativem Stress und Entzündungen verbunden sind.64
Die Fähigkeit, auf die Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion einzuwirken, könnte das Fortschreiten des AK blockieren oder sogar die Schädigung des Hirngewebes, die bei AK auftritt, rückgängig machen.65,66


Krebs

Es wird seit langem darüber diskutiert, ob Krebs eine Krankheit oder eine Reihe von sehr unterschiedlichen Krankheiten ist. Nach manchen Meinungen, ja sogar „Neuen Erkenntnissen“ wäre Krebs in erster Linie eine Stoffwechselerkrankung, bei der die Störungen im Energiestoffwechsel der Tumorzellen mit Anomalien in der Struktur und Funktion der Mitochondrien in Verbindung gebracht werden können.67,68
Eine Therapie, die darauf abzielt, sowohl die Zahl als auch die Wirksamkeit der Mitochondrien zu erhöhen, könnte sehr nützlich sein.69

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die exogene Verabreichung von ALA die Zellproliferation (Wucherung) bei mehreren Krebsarten hemmt.70-74
Zusätzlich induziert ALA die Apoptose (Zelltod) verschiedener Arten von Krebszellen.75-77

Auf eine mögliche Auswirkung von ALA auf die Metastasierung gibt es ebenfalls Hinweise.70,78-80

Des Weiteren sollte ALA die Zytotoxizität der Chemotherapie verstärken und ihre Nebenwirkungen milden, bzw. verhindern.81-84


Literaturverzeichnis

  1. Valdecantos MP, Pérez-Matute P, González-Muniesa P, Prieto-Hontoria PL, Moreno-Aliaga MJ, Martínez JA. Lipoic Acid Improves Mitochondrial Function in Nonalcoholic Steatosis Through the Stimulation of Sirtuin 1 and Sirtuin 3. Obesity 2012;20:1974-83.
  2. Wang T, Wang Y, Liu L, et al. Research progress on sirtuins family members and cell senescence. Eur J Med Chem 2020;193:112207.
  3. Pardo PS, Boriek AM. SIRT1 Regulation in Ageing and Obesity. Mech Ageing Dev 2020;188:111249.
  4. Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their Biological Relevance in Aging and Age-Related Diseases. Aging Dis 2020;11:927-45.
  5. Chang HC, Guarente L. SIRT1 and other sirtuins in metabolism. Trends Endocrinol Metab 2014;25:138-45.
  6. Moura FA, de Andrade KQ, dos Santos JC, Goulart MO. Lipoic Acid: its antioxidant and anti-inflammatory role and clinical applications. Curr Top Med Chem 2015;15:458-83.
  7. Patel MK, Riley MA, Hobbs S, Cortez-Cooper M, Robinson VJ. Can α-lipoic acid mitigate progression of aging-related decline caused by oxidative stress? South Med J 2014;107:780-7.
  8. Solmonson A, DeBerardinis RJ. Lipoic acid metabolism and mitochondrial redox regulation. J Biol Chem 2018;293:7522-30.
  9. Takaishi N, Yoshida K, Satsu H, Shimizu M. Transepithelial transport of alpha-lipoic acid across human intestinal Caco-2 cell monolayers. J Agric Food Chem 2007;55:5253-9.
  10. Teichert J, Kern J, Tritschler HJ, Ulrich H, Preiss R. Investigations on the pharmacokinetics of alpha-lipoic acid in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:625-8.
  11. Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Smith AR, Hagen TM. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta 2009;1790:1149-60.
  12. Merry BJ, Kirk AJ, Goyns MH. Dietary lipoic acid supplementation can mimic or block the effect of dietary restriction on life span. Mech Ageing Dev 2008;129:341-8.
  13. Harrison EH, McCormick DB. The metabolism of dl-(1,6-14C)lipoic acid in the rat. Arch Biochem Biophys 1974;160:514-22.
  14. Panigrahi M, Sadguna Y, Shivakumar BR, et al. alpha-Lipoic acid protects against reperfusion injury following cerebral ischemia in rats. Brain Res 1996;717:184-8.
  15. Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology 2017;18:447-76.
  16. Chen WL, Kang CH, Wang SG, Lee HM. α-Lipoic acid regulates lipid metabolism through induction of sirtuin 1 (SIRT1) and activation of AMP-activated protein kinase. Diabetologia 2012;55:1824-35.
  17. Katsyuba E, Romani M, Hofer D, Auwerx J. NAD+ homeostasis in health and disease. Nature Metabolism 2020;2:9-31.
  18. Hagen TM, Liu J, Lykkesfeldt J, et al. Feeding acetyl-L-carnitine and lipoic acid to old rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:1870-5.
  19. Kim MS, Park JY, Namkoong C, et al. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med 2004;10:727-33.
  20. Huerta AE, Navas-Carretero S, Prieto-Hontoria PL, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ. Effects of α-lipoic acid and eicosapentaenoic acid in overweight and obese women during weight loss. Obesity (Silver Spring, Md) 2015;23:313-21.
  21. Hosseinpour-Arjmand S, Amirkhizi F, Ebrahimi-Mameghani M. The effect of alpha-lipoic acid on inflammatory markers and body composition in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Pharm Ther 2019;44:258-67.
  22. Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. European Journal of Endocrinology Eur J Endocrinol 2003;148:293-300.
  23. Li S, Shin HJ, Ding EL, van Dam RM. Adiponectin Levels and Risk of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2009;302:179-88.
  24. Oh DK, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin in health and disease. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:282-9.
  25. Ukkola O, Santaniemi M. Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities? J Mol Med 2002;80:696-702.
  26. Romo-Hualde A, Huerta AE, González-Navarro CJ, Ramos-López O, Moreno-Aliaga MJ, Martínez JA. Untargeted metabolomic on urine samples after α-lipoic acid and/or eicosapentaenoic acid supplementation in healthy overweight/obese women. Lipids Health Dis 2018;17:103.
  27. Li N, Yan W, Hu X, et al. Effects of oral α-lipoic acid administration on body weight in overweight or obese subjects: a crossover randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf) 2017;86:680-7.
  28. Yaworsky K, Somwar R, Ramlal T, Tritschler HJ, Klip A. Engagement of the insulin-sensitive pathway in the stimulation of glucose transport by alpha-lipoic acid in 3T3-L1 adipocytes. Diabetologia 2000;43:294-303.
  29. Estrada DE, Ewart HS, Tsakiridis T, et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alpha-lipoic acid/thioctic acid: participation of elements of the insulin signaling pathway. Diabetes 1996;45:1798-804.
  30. Henriksen EJ, Jacob S, Streeper RS, Fogt DL, Hokama JY, Tritschler HJ. Stimulation by alpha-lipoic acid of glucose transport activity in skeletal muscle of lean and obese Zucker rats. Life Sci 1997;61:805-12.
  31. Saengsirisuwan V, Perez FR, Sloniger JA, Maier T, Henriksen EJ. Interactions of exercise training and alpha-lipoic acid on insulin signaling in skeletal muscle of obese Zucker rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E529-36.
  32. Mahmoudi-Nezhad M, Vajdi M, Farhangi MA. An updated systematic review and dose-response meta-analysis of the effects of α-lipoic acid supplementation on glycemic markers in adults. Nutrition 2021;82:111041.
  33. Kaur S, Pandhi P, Dutta P. Painful diabetic neuropathy: an update. Ann Neurosci 2011;18:168-75.
  34. Román-Pintos LM, Villegas-Rivera G, Rodríguez-Carrizalez AD, Miranda-Díaz AG, Cardona-Muñoz EG. Diabetic Polyneuropathy in Type 2 Diabetes Mellitus: Inflammation, Oxidative Stress, and Mitochondrial Function. J Diabetes Res 2016;2016:3425617.
  35. Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud 2009;6:230-6.
  36. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995;18:1160-7.
  37. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995;38:1425-33.
  38. Ruhnau KJ, Meissner HP, Finn JR, et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 1999;16:1040-3.
  39. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 2003;26:770-6.
  40. Han T, Bai J, Liu W, Hu Y. A systematic review and meta-analysis of α-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol 2012;167:465-71.
  41. Mitkov MD, Aleksandrova IY, Orbetzova MM. Effect of transdermal testosterone or alpha-lipoic acid on erectile dysfunction and quality of life in patients with type 2 diabetes mellitus. Folia Med (Plovdiv) 2013;55:55-63.
  42. Zhang L, Zhang HY, Huang FC, Huang Q, Liu C, Li JR. Study on the clinical value of alprostadil combined with α-lipoic acid in treatment of type 2 diabetes mellitus patients with erectile dysfunction. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20:3930-3.
  43. Jeffrey S, Samraj IP, Raj SB. The Role of Alpha-lipoic Acid Supplementation in the Prevention of Diabetes Complications: A Comprehensive Review of Clinical Trials. Current Diabetes Reviews 2021;17:8-19.
  44. Packer L, Kraemer K, Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications. Nutrition 2001;17:888-95.
  45. Nebbioso M, Federici M, Rusciano D, Evangelista M, Pescosolido N. Oxidative stress in preretinopathic diabetes subjects and antioxidants. Diabetes Technol Ther 2012;14:257-63.
  46. Gębka A, Serkies-Minuth E, Raczyńska D. Effect of the administration of alpha-lipoic acid on contrast sensitivity in patients with type 1 and type 2 diabetes. Mediators Inflamm 2014;2014:131538.
  47. Fang ZY, Prins JB, Marwick TH. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Endocr Rev 2004;25:543-67.
  48. Hegazy SK, Tolba OA, Mostafa TM, Eid MA, El-Afify DR. Alpha-lipoic acid improves subclinical left ventricular dysfunction in asymptomatic patients with type 1 diabetes. Rev Diabet Stud 2013;10:58-67.
  49. Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med 1995;19:227-50.
  50. Heitzer T, Finckh B, Albers S, Krohn K, Kohlschütter A, Meinertz T. Beneficial effects of alpha-lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relation to parameters of oxidative stress. Free Radic Biol Med 2001;31:53-61.
  51. Hagen TM, Moreau R, Suh JH, Visioli F. Mitochondrial decay in the aging rat heart: evidence for improvement by dietary supplementation with acetyl-L-carnitine and/or lipoic acid. Ann N Y Acad Sci 2002;959:491-507.
  52. Sola S, Mir MQ, Cheema FA, et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005;111:343-8.
  53. Petersen Shay K, Moreau RF, Smith EJ, Hagen TM. Is alpha-lipoic acid a scavenger of reactive oxygen species in vivo? Evidence for its initiation of stress signaling pathways that promote endogenous antioxidant capacity. IUBMB Life 2008;60:362-7.
  54. Vasdev S, Ford CA, Parai S, Longerich L, Gadag V. Dietary alpha-lipoic acid supplementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 2000;18:567-73.
  55. El Midaoui A, de Champlain J. Prevention of hypertension, insulin resistance, and oxidative stress by alpha-lipoic acid. Hypertension 2002;39:303-7.
  56. Midaoui AE, Elimadi A, Wu L, Haddad PS, de Champlain J. Lipoic acid prevents hypertension, hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production. Am J Hypertens 2003;16:173-9.
  57. Takaoka M, Kobayashi Y, Yuba M, Ohkita M, Matsumura Y. Effects of alpha-lipoic acid on deoxycorticosterone acetate-salt-induced hypertension in rats. Eur J Pharmacol 2001;424:121-9.
  58. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Interleukin-6 and acute coronary syndrome. Clin Cardiol 2001;24:701-4.
  59. Huang WJ, Zhang X, Chen WW. Role of oxidative stress in Alzheimer’s disease. Biomed Rep 2016;4:519-22.
  60. Mecocci P, MacGarvey U, Beal MF. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1994;36:747-51.
  61. Onyango IG, Khan SM, Bennett JP, Jr. Mitochondria in the pathophysiology of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Frontiers in bioscience (Landmark edition) 2017;22:854-72.
  62. Kaur D, Behl T, Sehgal A, et al. Decrypting the potential role of α-lipoic acid in Alzheimer’s disease. Life Sci 2021;284:119899.
  63. Fiedler SE, Yadav V, Kerns AR, et al. Lipoic Acid Stimulates cAMP Production in Healthy Control and Secondary Progressive MS Subjects. Mol Neurobiol 2018;55:6037-49.
  64. Dinicola S, Proietti S, Cucina A, Bizzarri M, Fuso A. Alpha-Lipoic Acid Downregulates IL-1β and IL-6 by DNA Hypermethylation in SK-N-BE Neuroblastoma Cells. Antioxidants (Basel) 2017;6.
  65. Van Giau V, An SSA, Hulme JP. Mitochondrial therapeutic interventions in Alzheimer’s disease. J Neurol Sci 2018;395:62-70.
  66. Dos Santos SM, Romeiro CFR, Rodrigues CA, Cerqueira ARL, Monteiro MC. Mitochondrial Dysfunction and Alpha-Lipoic Acid: Beneficial or Harmful in Alzheimer’s Disease? Oxid Med Cell Longev 2019;2019:8409329-.
  67. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’Agostino DP. Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis 2014;35:515-27.
  68. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C. On the Origin of ATP Synthesis in Cancer. iScience 2020;23:101761.
  69. Schwartz L, Supuran CT, Alfarouk KO. The Warburg Effect and the Hallmarks of Cancer. Anticancer Agents Med Chem 2017;17:164-70.
  70. Jeon MJ, Kim WG, Lim S, et al. Alpha lipoic acid inhibits proliferation and epithelial mesenchymal transition of thyroid cancer cells. Mol Cell Endocrinol 2016;419:113-23.
  71. Tripathy J, Tripathy A, Thangaraju M, Suar M, Elangovan S. α-Lipoic acid inhibits the migration and invasion of breast cancer cells through inhibition of TGFβ signaling. Life Sci 2018;207:15-22.
  72. Dozio E, Ruscica M, Passafaro L, et al. The natural antioxidant alpha-lipoic acid induces p27Kip1-dependent cell cycle arrest and apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells. Eur J Pharmacol 2010;641:29-34.
  73. Park S, Choi SK, Choi Y, Moon HS. AMPK/p53 Axis Is Essential for α-Lipoic Acid-Regulated Metastasis in Human and Mouse Colon Cancer Cells. J Investig Med 2015;63:882-5.
  74. Michikoshi H, Nakamura T, Sakai K, et al. α-Lipoic acid-induced inhibition of proliferation and met phosphorylation in human non-small cell lung cancer cells. Cancer Lett 2013;335:472-8.
  75. Dörsam B, Fahrer J. The disulfide compound α-lipoic acid and its derivatives: A novel class of anticancer agents targeting mitochondria. Cancer Lett 2016;371:12-9.
  76. Dörsam B, Göder A, Seiwert N, Kaina B, Fahrer J. Lipoic acid induces p53-independent cell death in colorectal cancer cells and potentiates the cytotoxicity of 5-fluorouracil. Arch Toxicol 2015;89:1829-46.
  77. Choi SY, Yu JH, Kim H. Mechanism of α-Lipoic Acid-Induced Apoptosis of Lung Cancer Cells. Ann N Y Acad Sci 2009;1171:149-55.
  78. Phiboonchaiyanan PP, Chanvorachote P. Suppression of a cancer stem-like phenotype mediated by alpha-lipoic acid in human lung cancer cells through down-regulation of β-catenin and Oct-4. Cell Oncol (Dordr) 2017;40:497-510.
  79. Yamasaki M, Iwase M, Kawano K, et al. α-Lipoic acid suppresses migration and invasion via downregulation of cell surface β1-integrin expression in bladder cancer cells. J Clin Biochem Nutr 2014;54:18-25.
  80. Lee HS, Na MH, Kim WK. alpha-Lipoic acid reduces matrix metalloproteinase activity in MDA-MB-231 human breast cancer cells. Nutr Res 2010;30:403-9.
  81. Li BJ, Hao XY, Ren GH, Gong Y. Effect of lipoic acid combined with paclitaxel on breast cancer cells. Genet Mol Res 2015;14:17934-40.
  82. Puchsaka P, Chaotham C, Chanvorachote P. α-Lipoic acid sensitizes lung cancer cells to chemotherapeutic agents and anoikis via integrin β1/β3 downregulation. Int J Oncol 2016;49:1445-56.
  83. Kothari IR, Mazumdar S, Sharma S, Italiya K, Mittal A, Chitkara D. Docetaxel and alpha-lipoic acid co-loaded nanoparticles for cancer therapy. Ther Deliv 2019;10:227-40.
  84. Kim KH, Lee B, Kim YR, et al. Evaluating protective and therapeutic effects of alpha-lipoic acid on cisplatin-induced ototoxicity. Cell Death Dis 2018;9:827.